Giáo hoàng Rius IX đột ngột qua đời khiến Vatican xáo trộn và gây chấn động cả thế giới Công giáo. Nhà nguyện của thành Vatican khóa chặt, và Hồng y đoàn ở trong cho tới khi bầu được người chăn dắt con chiên. Giáo sư biểu tượng học Langdon (Tom Hanks) bất ngờ khi được Vatican mời tới để hợp tác. Nhiệm vụ của ông là giải mã những ký hiệu bí ẩn được cho là của tổ chức Illuminati để lại. Chúng đã bắt cóc bốn vị Hồng y giáo chủ – những ứng viên của ngôi vị Giáo hoàng. Người đầu tiên sẽ bị giết vào lúc 20h ở Rome và cứ cách một tiếng, một người lại bị giết. Khi đồng hồ điểm 12h đêm, cả thành Vatican sẽ bị phá hủy bởi một quả bom đặc biệt – loại phản vật chất mà Tổ chức nghiên cứu hạt nhân của châu Âu vừa tìm ra. Illuminati đã ăn cắp và đặt tại một nơi bí mật ngay giữa Vatican. Những mật mã bí ẩn của Illuminati để lại sau vụ bắt cóc dẫn giáo sư Langdon qua nhiều địa điểm nổi tiếng của Vatican. Tại thư viện Mái vòm – thánh địa của Vatican – Langdon tìm ra manh mối đầu tiên của vụ án. Mật nghị Hồng y vẫn chưa bầu ra được Giáo hoàng mới, họ đang cố tình hòa hoãn để chờ đợi tin tức của những hồng y giáo chủ bị bắt cóc. Đúng 20h, người đầu tiên đã bị giết, ngay trước khi Langdon tìm được đến nơi hành hình. Dấu sắt nung trên người bị hồng y có hình chữ “Đất” – một trong bốn yếu tố đất, không khí, lửa và nước – chứng tỏ quyết tâm trả thù của Illuminati…