Mệt mỏi với sự khủng khiếp của chiến tranh, chuyên gia về chiến thuật du kích, John Rambo, đã định cư ở Thái Lan kỳ lạ kể từ nhiệm vụ giải cứu tự sát ở Rambo: Đầu tiên Blood Part II (1985). Tuy nhiên, John sẽ trở lại hành động, khi người cố vấn Grizzled, Đại tá Sam Trautman, bị mắc kẹt đằng sau những dòng kẻ thù ở Afghanistan bị nhiễm bệnh Liên Xô, sau một nỗ lực botch để hỗ trợ các túi phiến quân còn lại. Bây giờ, không có quay lại – và như mỗi phút đếm – John phải hành động nhanh trước khi quá muộn. Một lần nữa, chính phủ sẽ phủ nhận sự tồn tại của John nếu những người đàn ông của Đại tá Liên Xô tàn nhẫn, Zaysen, bắt anh ta. Nhưng, John cho thấy không có lòng thương xót, và lần này, anh chiến đấu với bạn mình. Rambo có thể cứu người đàn ông duy nhất từng đứng bởi anh ta?